文/福布斯中国
2023年，您会否与减肥继续缠斗？如果有，那么医学领域内，与减重相关的前沿研究，您一定不能错过。
肥胖周大会(ObesityWeek)是由美国肥胖学会(TOS)组织的国际性会议，是世界上最大的专注于与肥胖症有关的基础科学研究、临床应用、外科干预与预防的会议，是最新技术、理念展示的平台。
在去年11月的肥胖周大会上，顶级学者分享了一些新技术和趋势。它们有的还在实验室中酝酿，有的已经进入临床试验，有的已经或者即将踏上商业化之路。
有文字这样描述：会议结束时，大厅回荡着像“百老汇表演”一样的掌声。与会者被一些研究机构和公司取得的报告所吸引，经过几十年的努力，严谨的研究人员终于看到了成功的迹象：新一代的减重药物、减肥技术正进入大众的视野，它们或许能在没有严重副作用的情况下减重。
“躺瘦”不再遥不可及。
01.“肽”传奇：降糖药的无心插柳
据世界卫生组织(WHO)统计，自1975年以来，全球肥胖症比率已经增长两倍多；2016年，约40%的成年人被认为超重，13%患有肥胖症。
体重增加往往伴随着诸如2型糖尿病、心脏病和某些癌症等健康状况的风险增加。WHO建议通过更健康的饮食和体育锻炼来减肥，但当生活方式改变不足以实现减肥的时候，药物可能会有所帮助。
“肥胖在很长一段时间里被认为是自律差、懒惰而导致。但现在医学界已经形成这样一个共识，虽然肥胖与不健康的生活方式选择相关，但更大程度上，与患者本身的基因相关，遗传易感性有很大的关联。”信达生物制药集团医学科学与临床运营副总裁钱镭博士说道。他负责信达生物的减重药产品mazdutide(IBI362)的研发和推进。
减重药的研究里程碑事件中，一个是1994年瘦素的发现，瘦素能诱导饱腹感，进而减少饥饿感和体重；另一个则是研究者在寻找调节血糖水平的激素时发现的名为GLP-1(胰高血糖素样肽1)。
在减重药研发领域，GLP-1受体激动剂俨然已经成为目前的热门靶点。甚至业内有观点认为，国内的新药研发领域中，GLP-1可能成为“超级靶点”，也就是下一个资本争相涌入、企业疯狂押注的PD-1。
在被研发用于肥胖症治疗之前，GLP-1受体激动剂凭借疗效成为治疗糖尿病的超级明星，是比肩甚至超越胰岛素及类似物的糖尿病明星药物。
2010年左右，诺和诺德发现利拉鲁肽还能抑制食欲、增加饱腹感，明显减轻糖尿病患者的体重，便开始在普通肥胖症患者中展开临床试验。4年后，利拉鲁肽被美国FDA批准用于肥胖症治疗，拉开了GLP-1受体激动剂用于肥胖症治疗的序幕。
利拉鲁肽之后，诺和诺德推出了第二代GLP-1受体激动剂司美格鲁肽(Semaglutide)。司美格鲁肽有三种不同给药形式的商品：司美格鲁肽减肥针Wegovy和索马鲁肽降糖针诺和泰(Ozempic)；还有口服的索马鲁肽片Rybelsus。
诺和泰刚一登场，便战绩赫赫。去年，超级富豪、特斯拉CEO埃隆·马斯克曾发推文表示，“禁食和Wegovy”是他减肥的秘诀。Wegovy是诺和泰的姐妹产品，有效成分也是司美格鲁肽，但剂量不同，专攻减肥适应症。
由于Wegovy过于畅销而屡屡断货，加上更高昂的自付费用，许多人倾向于选择针对糖尿病适应症的产品诺和泰来超适应使用，用于减轻体重。在国内，司美格鲁肽是小红书、抖音等平台上的焦点，随手一刷，便是如何让医生开出或自行购买这款降糖药来减肥的“攻略”。由于需求过于强劲，司美格鲁肽一度断货。
今年2月1日，诺和诺德公布了最新年度财报，2022年，诺和泰和Wegovy收入分别为597.50亿丹麦克朗(约84.39亿美元)和61.88亿丹麦克朗(8.74亿美元)、利拉鲁肽减肥针(Saxenda)106.76亿丹麦克朗(15.08亿美元)。而2022年诺和诺德实现总收入1,769.54亿丹麦克朗(约合250.71亿美元)。司美格鲁肽更是被认为当下销售增速最快的药物之一，未来有望冲击“药王”。
02.未满足的需求和研究竞赛
进入2023年，GLP-1减重药赛道“肽”传奇第二季火热上线。
在诺和诺德公布财报后五日，司美格鲁肽的强劲对手——礼来，宣布其在研的替尔泊肽(Tirzepatide)用于肥胖或超重成人患者的中国III期临床试验，达到主要终点和所有关键次要终点。这意味着这款降糖药距离在中国获批“减肥”适应症不会太远。
替尔泊肽作为GLP-1/GIP双靶点受体激动剂，降糖适应症已去年获批在美国上市，减重适应症已进入FDA快速通道审批程序。
此前，礼来还做了头对头与司美格鲁肽的临床效果比较。在减重方面替尔泊肤5mg、10mg和15mg剂量下，相较于基线体重，替尔泊肽受试者平均减重17磅、21磅和25磅，而司美格鲁肽受试者平均减重为13磅。在中国市场，这款媲美甚至超过司美格鲁肽的新药的降糖适应症于2022年9月向NMPA递交上市申请，只待获批进入市场。在强劲的需求下，替尔泊肽的热销显然是一个大概率事件。
特别需要一提的是，截至2月，就肥胖适应症而言，国内未有一款药物获批，而在美国，目前仅有利拉鲁肽和司美格鲁肽分别于2014年、2021年获批。
一边是未能满足的巨大需求，一边是司美格鲁肽超亿的销售。国内减重药研发也迎来多家药企布局。
从参与企业分，一类是直接进行GLP-1受体激动剂创新药研发，或者进行GLP-1的生物类似药物研发；第二类则是深入产业链上游，成为多肽原料药供应商。
国金证券研究所的数据显示，当前国内有20款适应症为2型糖尿病的GLP-1创新药在研，其中信达生物、石药集团、先为达生物、天境生物、恒瑞医药、甘李药业、汉森制药、东阳光生物、恒瑞医药的研发均包含肥胖适应症。
信达生物mazdutide(IBI362)当前进展最快，处于临床三期，同时也是国内乃至全球目前唯一一款进入肥胖和糖尿病注册研究的GLP-1/GCG双靶点的药物，在临床二期中展现了卓越的减重和降糖疗效，远优于单靶点的GLP-1受体激动剂。2022年11月，IBI362在中国超重或肥胖III期临床研究GLORY-1完成首例受试者给药。
钱镭博士表示，健康观念的改变、经济发展以及中国人的体型数据、人种差异等因素均曾制约国内减重药的研究。国际上同类减重产品的研发，以体型高大的西方高加索人群为主，而IBI362的研究则是倾向具有中国人群代表性的临床证据，以中国人为研发主要人群的创新药物有望提供更加契合中国需求的减重产品。
此外，由于利拉鲁肽的中国专利已到期，所以GLP-1的生物类似药物研发上也有不少企业布局，华东医药子公司中美华东已在2022年8月提交肥胖适应症上市申请，万邦生物、圣诺生物、先为达生物、诺博特生物均在进行利拉鲁肽生物类似药物2型糖尿病和肥胖适应症的研发。
司美格鲁肽中国专利将于2026年到期，丽珠集团、中美华东等在跟进研发，但当前适应症暂未涉及肥胖。
03.商业化的挑战
至善医疗创始人刘道志博士则告诉福布斯中国，减重的需求是多层次的，有出于心理上对“瘦”、“美”的追求选择减肥，也有因为超重/肥胖适应症需要医学介入。但当巨大需求未能满足时，就出现了超适应症用药。
钱镭博士表示，减重药是具有医学和消费双特质的产品。一个处方药的销售渠道和消费产品的消费渠道截然不同。
“国内医学减重领域的挑战是经验积累不足。我们在IBI362的临床研发上打了一个漂亮的翻身仗，但在未来的商业化上，就需要开创性的创新和更大的努力。”
“新药开发，合规是红线。”钱镭博士表示，无论研发还是销售，都需遵守法规。减重药物的研发必须按照我国减重药的开发指南和ICH等法规要求，并结合临床实践进行临床研发设计，并严格控制适应症人群。比如IBI362就是针对BMI大于等于28的中国肥胖人群，或者BMI在24到28之间，但有合并并发症的超重人群，当在饮食和运动等生活方式干预三个月以上没有明显受益的时候，就可以考虑在医生指导下启动药物治疗。
针对上市后的支付体系，钱镭博士也提到了西方一些比较创新的支付理念，比如paybyvalue，未来中国市场不排除商业保险中也会采取类似的创新支付理念——如果体重没有达到约定的数字，给予退款。这个模式其实也是欧美一些创新药正在探索和使用的支付创新。
04.吃药打针外的另一种选择
在治疗上，常见的肥胖症治疗方式是减重代谢手术。但侵入手术属于有创手段，有其严格的适应症，并不是所有人都可以采用手术，需要在医生严格评估下使用。
减肥药也可能有呕吐、腹泻和头晕等副作用，但相对于干预生活习惯或者代谢手术而言，也并非那么难以接受。
但或许，对于超重、肥胖人群而言，还有一个更好的选择——胃内减容球囊。胃内减容球囊的原理是物理减重，通过向胃内置入球囊，充盈的球囊占据胃内空间，减少食物摄入，帮助用户形成健康的饮食习惯，以达到安全的有效的减重目的。本质上与代谢外科手术的原理是一致的，都是减少胃内容积，不过胃内减容球囊可逆、可反复使用，对人体更为安全。
在国际上是以ApolloEndosurgery公司的Orbera减肥球囊为代表。去年，巨头波士顿科学以约44亿元人民币的价格，收购了ApolloEndosurgery，强势入局。
FDA已批准了3款减肥球囊产品上市销售，但在国内暂时还没有产品获批。不过国内的初创企业至善医疗的Spheria?胃内减容球囊已完成临床试验入组，预计将于2023年底拿证上市。至善医疗研发的Spheria?胃内减容球囊，是首个国产无创、可吞咽胃内球囊系统，具备“吞咽置入、定时降解、自然排出”的三大技术特性，填补国内空白，达到世界领先水平。
至善医疗创始人刘道志博士表示，当下对于减肥疗法的探索，特别在医学层面，进入了多元化阶段。从手术到药物，再到医疗器械，创新不断。以往，这个赛道鲜有大企业进驻，而波士顿科学的入局以及最新报道的美敦力前CEO并购减肥球囊企业Allurion以SPAC方式寻求上市的新闻表明，未来这个领域的资本运作将越来越多，这个赛道也将越来越热。
2015年在美国开会的刘道志博士发现当时刚在美国兴起的非手术的胃内减容球囊技术，但当时的国内还是一片空白，经常健身的刘道志博士就从投资者敏锐的视角孵化投资，创立了至善医疗。
胃内减容球囊适用的人群是BMI指数大于等于28。产品也可以作为减重代谢手术的术前减重辅助，比如BMI超过40的，可以用胃内减容球囊先一步减重。
据悉，Spheria?可吞咽植入，通过预留管道注入生理盐水后，导管与球囊分离。在整个治疗期间，充盈的球囊将增加患者的饱腹感，使其减少食物摄入量，帮助用户形成健康的生活方式，从而达到减重的效果。经过约半年的治疗周期后，球囊上的可降解材料自然降解，排空球囊内的液体，随后，柔软、排空的空球囊将通过胃肠道排出体外。
胃内减容球囊之外，还有一种突破。《ScientificReports》期刊曾开发了一篇意大利萨兰托大学(UniversityofSalento)的研究团队研究的一种只需要口服的水凝胶，该产品在胃内降解，每个颗粒都变成了一个个没有卡路里的小凝胶片，弹性与生蔬菜一致，增加饱腹感进而控制体重。该产品正在美国开展研究。
而至善医疗全资子公司至睿生物也开发了Gelender?GVR-100胃内占容微球技术平台。GelenderGVR-100胃内占容微球饭前15分钟饮用，微球颗粒遇水膨胀百倍，占据胃内容积，减少食量。该微球0脂肪、0药物成分，随食糜进入小肠，经大肠水分被释放，最终微球颗粒随粪便排出体外。
05.孰优孰劣？多管齐下
药物和手术减重孰优孰劣？很难一概而论。但正如刘道志博士所言，医学减重正多管齐下。
代谢手术通过手术方法，改善患者的体重、血压、血脂、内分泌、肠道菌群等异常，是科学规范治疗重度肥胖、致死性肥胖的有效方法。而胃内减容球囊、胃内占容微球、药物以替代部分代谢手术效果，也可以作为手术前的治疗方案。患者获得有效减重后，再进行手术，以提高手术治疗的安全性。部分术后反弹的患者，也可以接受胃内减容球囊、胃内占容微球、药物治疗以维持减重疗效，以获得长时期、理想的减重状态。因此新的减重器械、药物和代谢手术是目前减重降糖治疗中的有效手段，各有千秋，相辅相成。
未来，减重一定会结合生活方式管理、手术等综合治疗策略，有望让肥胖症患者成功减重，降低并发症风险，改善生活质量，获得美好人生。
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